노화로 인한 지질 대사 기능 장애

신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 162(2022) 이 기사 인용

7751 액세스

7 인용

19 알트메트릭

측정항목 세부정보

후생적 변화와 대사 장애는 노화의 두 가지 특징입니다. 그러나 이들의 상호 작용이 특히 포유동물의 노화를 조절하는 메커니즘은 아직 많이 알려져 있지 않습니다. 여기서 우리는 후생적 변화가 연령 예측과 가장 높은 상관관계가 있는 유전자인 ELOVL 지방산 연장효소 2(Elovl2)가 지질 대사를 조절하여 노화에 기여한다는 것을 보여줍니다. 우리는 ELOVL2의 단백질 구조와 기질과의 상호 작용을 예측하기 위해 인공 지능을 적용했습니다. 손상된 Elovl2 기능은 증가된 소포체 스트레스 및 미토콘드리아 기능 장애로 지질 합성을 방해하여 세포 및 생리학적 수준 모두에서 주요 노화 표현형을 유발합니다. 또한, 미토콘드리아 활동의 회복은 인간 망막 색소 상피(RPE) 세포에서 Elovl2 결핍에 의해 유발된 연령 관련 황반 변성(AMD) 표현형을 구제할 수 있습니다. 이는 인간과 마우스 모두에서 보수적인 메커니즘을 나타냅니다. 종합적으로, 우리는 노화에 기여하는 후생유전적 대사 축을 밝혀내고 구조-기능 연구에서 AI 기반 접근 방식의 힘을 설명했습니다.

노화는 질병에 대한 취약성 증가, 분자 충실도 상실, 조직 및 기관 기능의 점진적인 저하를 특징으로 하는 피할 수 없는 삶의 과정입니다.1 후생적 변화는 환경 신호를 통합하여 유전자 발현과 하류 세포 과정을 조절함으로써 노화에 핵심적인 역할을 합니다.2 ,3,4,5,6 노화와 DNA 메틸화 수준 사이의 통합적 관계는 최근까지 명확하게 설명되지 않았습니다. 7,8,9,10 생물학적 연령과 상관관계가 있는 DNA 메틸화 수준이 있는 수백 개의 CpG 사이트가 정확하게 매핑되었습니다.6,11 여러 그룹의 연구에서는 다양한 조직 유형에서 정확한 생물학적 연령 "시계" 역할을 할 수 있는 후생유전적 DNA 메틸화 시그니처가 확립되었습니다. Bell et al.의 최근 리뷰를 참조하세요. 후생적 변화와 노화의 대사 사이의 연관성.

폴리불포화지방산(PUFA) 합성의 주요 제어 역할을 하며 당뇨병과 밀접한 관련이 있는 유전자인 Elovl2는 노화와 가장 관련이 있음을 보여줍니다.4,11,15,16 Elovl2의 DNA 메틸화 상태는 당뇨병의 70%를 설명합니다. "노화 후생유전학적 시계".15 Elovl2를 포함한 여러 CG 마커는 다양한 조직의 노화를 예측하고15,17 보편적 생물학적 연령 마커라고 불리는 반면,15,17 나머지 마커는 일반적으로 조직에 특이적이고 노화 예측에 덜 중요합니다. 기능적으로 Elovl2는 다양한 생물학적 과정에 중요한 PUFA 합성에서 대체할 수 없는 역할을 합니다. 신체 내 PUFA 농도는 측쇄와 부산물을 모두 포함하여 인간의 연령과 음의 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다. PUFA 합성에서 Elovl2의 역할은 이전 연구에서 잘 문서화되어 있지만, Elovl2 결핍이 노화에 미치는 영향이나 연령 관련 Elovl2 DNA 메틸화가 노화에 어떻게 기여하는지에 대한 하류 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다.

현재 ELOVL2 및 기타 ELOVL 계열 구성원의 단백질 구조 정보가 부족합니다. 이는 ELOVL2 물리국소 기능의 하류 메커니즘에 대한 이해를 제한합니다. AI 기반 3D 단백질 구조 예측의 최근 흥미로운 성과는 생물학 및 의학 학습의 새로운 시대를 열어 신속한 단백질 구조 예측을 가능하게 하고 기능 연구에 엄청난 잠재력을 제공했습니다.20,21 우리는 ELOVL2와 그 상호 작용을 예측하고 이해하기 위해 이 접근법을 적용했습니다. 기판을 사용하여 그 기능에 대한 통찰력을 얻으십시오.

우리는 Elovl2 발현의 감소가 ER과 미토콘드리아의 지질 대사 균형을 방해함으로써 노화에 기여한다고 추론했습니다. 한편, Elvol2는 PUFA가 늘어나는 소포체(ER)에 국한되어 있습니다. 반면, 미토콘드리아는 지방산 산화가 일어나는 지질 분해의 주요 부위입니다. 둘 다 지질 대사와 노화에 중요한 역할을 합니다. 여기에서는 Elovl2가 부족하면 PUFA 합성이 감소하고 ER에서 PUFA 전구체를 포함한 짧은 지방산이 축적되어 미토콘드리아 에너지 대사가 변경되고 만성 ER 스트레스 및 미토콘드리아 기능 장애가 발생한다는 것을 보여줍니다. 이러한 변화는 줄기 세포 고갈, 인지 저하, 망막 변성 및 포도당 불내성을 포함한 노화 표현형에 영향을 미쳤습니다. 우리는 또한 인간 RPE 세포 모델에 이 메커니즘을 적용하고 구조 표현형을 관찰했습니다. 이 논문에서 우리는 노화에 기여하는 후성유전적 대사 축을 공개하고 구조-기능 연구에서 AI 기반 접근 방식의 힘을 설명했습니다.