대식세포의 미토콘드리아 칼슘 흡수 감소는 염증의 주요 원인입니다.

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미토콘드리아 기능 장애는 연령 관련 염증이나 염증과 관련이 있지만 근본적인 메커니즘은 이해되지 않습니다. 700개의 인간 혈액 전사체를 분석한 결과 연령과 관련된 낮은 등급 염증의 명확한 징후가 밝혀졌습니다. 미토콘드리아 구성 요소의 변화 중에서 우리는 미토콘드리아 Ca2+(mCa2+) 신호 전달의 중심 유전자인 미토콘드리아 칼슘 유니포터(MCU)와 그 조절 서브유닛 MICU1의 발현이 연령과 반비례한다는 것을 발견했습니다. 실제로, 마우스 대식세포의 mCa2+ 흡수 능력은 나이가 들수록 크게 감소했습니다. 우리는 인간과 마우스 대식세포 모두에서 감소된 mCa2+ 흡수가 세포질 Ca2+ 진동을 증폭시키고 염증의 중심인 하류 핵 인자 카파 B 활성화를 강화한다는 것을 보여줍니다. 우리의 연구 결과는 미토콘드리아 생리학의 연령 관련 변화를 전신 대식세포 매개 연령 관련 염증과 연결하는 핵심 분자 장치로서 미토콘드리아 칼슘 유니포터 복합체를 정확히 지적합니다. 이번 연구 결과는 조직 상주 대식세포의 mCa2+ 흡수 능력을 회복하면 특정 기관의 염증을 감소시키고 신경퇴행성 질환 및 심장 대사 질환과 같은 연령 관련 질환을 완화할 수 있다는 흥미로운 가능성을 제시합니다.

염증은 노화의 주요 원인으로 널리 인식되고 있습니다1,2. 연령과 관련된 낮은 등급의 만성 염증 상태는 조직 손상을 촉진하므로 이 과정을 염증이라고 합니다. 염증의 원인은 아직 밝혀지지 않았지만 노인의 혈액에서 더 높은 사이토카인 수준과 기타 염증 지표에서 분명한 것처럼 면역 세포에 의한 기본 염증 출력의 증가와 관련된 것으로 생각됩니다3,4,5,6. 염증 자극은 병원체, 상주 미생물군집, 조직 손상 관련 염증 신호, 심지어 노화 세포에 의한 염증 분자의 자발적인 생성 등 다양한 소스에서 발생할 수 있습니다7,8,9. 대식세포 및 호중구와 같은 면역체계의 골수성 세포는 염증의 중심 역할을 하며 염증에 기여할 수 있습니다.

대식세포는 모든 기관 시스템에 상주하며 감염이나 부상에 대해 환경을 모니터링하는 감시 세포 역할을 합니다. 대식세포의 염증성 유전자 발현은 여러 체크포인트를 통해 고도로 조절되는 과정입니다. 이량체 전사 인자의 핵 인자 카파 B(NF-κB) 계열은 염증성 유전자 발현에서 진화적으로 보존되고 중심적인 역할을 합니다13,14. 많은 연구에서 NF-κB가 염증을 유발한다는 점을 지적했습니다. 인간과 마우스 조직에서 유전자 발현의 연령 관련 변화를 분석한 결과, NF-κB 경로가 노화와 가장 밀접하게 연관된 전사 경로로 확인되었습니다15. 노화가 가속화된 두 가지 다른 마우스 모델에서 높은 수준의 염증성 사이토카인의 분비는 비정상적인 NF-κB 활성화에 의존하는 것으로 밝혀졌습니다17. 이러한 연구는 NF-κB 활성화의 낮은 역치가 염증의 원인임을 제시하지만 이것이 어떻게 발생하는지는 이해되지 않습니다. 많은 양성 및 음성 신호 요소가 NF-κB13의 활성화를 제어합니다. 이러한 규제 체크포인트 중에서 NF-κB의 핵 전좌 및 전사 활성도 세포질 Ca2+(cCa2+) 신호 전달에 의해 제어됩니다.

Ca2+는 세포 생물학에서 편재하고 필수적인 2차 전달자입니다23. cCa2+의 상승은 미토콘드리아 내막에 존재하는 Ca2+ 선택적 이온 채널인 미토콘드리아 칼슘 유니포터(MCU)를 통해 미토콘드리아 기질로 Ca2+가 유입되도록 합니다24,25,26,27,28,29,30. 미토콘드리아 외막은 이온에 대해 다공성이지만, 내막은 세포질에 비해 -160mV에서 -200mV 사이의 휴지 막 전위를 갖습니다. MCU의 Ca2+에 민감한 조절 서브유닛을 포함하는 EF-hand인 MICU1(참조 32, 33) 및 MICU2(참조 34)는 막간 공간에서 MCU와 직접 상호 작용합니다. 구조적 연구는 MCU-MICU1-MICU2 상호작용이 [Ca2+]에 대해 스위치와 같은 민감도를 갖도록 구성되어 세포질 [Ca2+]이 ~10-100 nM의 휴지기 범위를 넘어 증가할 때 빠른 mCa2+ 흡수를 가능하게 한다는 관점을 뒷받침합니다35,36,37 ,38. 미토콘드리아 기질에는 Ca2+에 의해 조절되는 많은 대사 효소가 포함되어 있기 때문에 기질 내의 mCa2+ 신호 전달은 미토콘드리아 생리 및 대사에 지대한 영향을 미칩니다29,39,40. 척추동물 면역체계의 세포는 항원성 및 염증성 자극에 대한 즉각적인 초기 반응을 위해 Ca2+ 신호를 사용합니다. cCa2+ 상승은 선천성 면역 세포와 적응성 면역 세포 모두의 활성화를 조절합니다41. 최근에 우리는 mCa2+ 신호 전달이 대식세포 매개 식세포 살해를 촉진하는 전기대사 스위치 역할을 한다는 사실을 밝혔습니다. 이 과정에는 식세포 살해의 생체에너지 요구를 충족시키기 위한 빠른 2단계 Ca2+ 릴레이가 포함됩니다. 또한 최근 보고서는 대식세포 분극43,44, 숙주 방어42,45 및 조직 항상성46,47,48에서 MCU 및 mCa2+의 역할을 뒷받침합니다. 따라서 mCa2+는 선천성 면역 및 염증 반응의 중심 노드로 떠오르고 있습니다. 여기에서 우리는 대식세포의 mCa2+ 흡수 능력이 나이가 들수록 점진적으로 감소하며 이것이 염증의 주요 원인이라는 놀라운 발견을 보고합니다.