Nitazoxanide는 아세틸화 KLF5를 억제합니다

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 68(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

거세 저항성 전립선암은 종종 뼈로 전이되며, 이러한 뼈 전이는 결국 이용 가능한 치료법에 대한 저항성을 갖게 되어 환자가 사망하게 됩니다. 뼈가 풍부한 TGF-β는 뼈 전이 발달에 중추적인 역할을 합니다. 그러나 TGF-β 또는 그 수용체를 직접 표적으로 삼는 것은 골전이 치료에 어려움을 겪고 있습니다. 우리는 이전에 TGF-β가 EMT 유도, 세포 침습 및 뼈 전이를 포함한 여러 생물학적 과정을 조절하기 위해 K369에서 전사 인자 KLF5의 아세틸화를 유도하고 이에 의존한다는 것을 발견했습니다. 따라서 아세틸화 KLF5(Ac-KLF5)와 그 하류 이펙터는 전립선암에서 TGF-β에 의해 ​​유발된 골전이를 치료하기 위한 잠재적인 치료 표적입니다.

Ac-KLF5를 모방하는 KLF5K369Q를 발현하는 전립선암 세포에 회전타원체 침입 분석을 적용하여 1987년 FDA 승인 약물의 침입 억제를 스크리닝했습니다. 루시퍼라제- 및 KLF5K369Q-발현 세포를 꼬리 동맥을 통해 누드 마우스에 주입하여 뼈 전이를 모델링했습니다. 뼈 전이를 모니터링하고 평가하기 위해 생물발광 영상, 마이크로 CT) 및 조직학적 분석이 적용되었습니다. 니타족사니드(NTZ) 조절 유전자, 신호 전달 경로 및 기본 메커니즘을 이해하기 위해 RNA 서열분석, 생물정보학 및 생화학적 분석이 사용되었습니다. KLF5 단백질에 대한 NTZ의 결합은 형광 적정, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 원형 이색성(CD) 분석을 사용하여 평가되었습니다.

구충제인 NTZ는 스크리닝 및 검증 분석에서 강력한 침입 억제제로 확인되었습니다. KLF5K369Q에 의해 유발된 골전이에서 NTZ는 예방 및 치료 모드에서 강력한 억제 효과를 발휘했습니다. NTZ는 또한 KLF5K369Q에 의해 유도된 뼈 전이를 담당하는 세포 과정인 파골세포 분화를 억제했습니다. NTZ는 127개 유전자의 상향 조절과 114개 유전자의 하향 조절에서 KLF5K369Q의 기능을 약화시켰습니다. 일부 유전자의 발현 변화는 전립선암 환자의 전반적인 생존율 저하와 유의미한 연관이 있었습니다. 그러한 변화 중 하나는 전립선암에서 뼈 전이를 기능적으로 촉진하는 MYBL2의 상향 조절이었습니다. 추가 분석에서는 NTZ가 KLF5 단백질에 결합하고, KLF5K369Q가 MYBL2의 프로모터에 결합하여 전사를 활성화했으며, NTZ가 MYBL2 프로모터에 대한 KLF5K369Q의 결합을 약화시키는 것으로 나타났습니다.

NTZ는 전립선암 및 기타 암에서 TGF-β/Ac-KLF5 신호 전달 축에 의해 유발된 골전이에 대한 잠재적인 치료제입니다.

동료 검토 보고서

전립선암(PCa)은 남성의 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나입니다[1]. PCa의 초기 단계에서 국소 종양은 수술이나 방사선 요법으로 성공적으로 치료할 수 있지만 약 20-30%의 환자가 재발합니다 [2]. 재발된 환자는 일반적으로 처음에는 안드로겐 차단 요법에 민감하지만 결국에는 거세 저항성 전립선암(CRPC)이 발생하게 됩니다[3]. 대부분의 CRPC는 전이되며, 그 중 약 90%가 뼈로 전이됩니다[4, 5]. 다른 악성 종양의 뼈 전이와 유사하게, 뼈의 CRPC 전이는 초기에 탁산과 같은 표적 치료법에 반응합니다. 그럼에도 불구하고 사실상 그들 모두는 치료에 대한 저항성을 갖게 되어 치료가 불가능하게 됩니다. 약물 내성 골전이의 경우 데노수맙, 졸레드론산, 비스포스포네이트 등의 이용 가능한 치료법은 증상이나 이환율을 완화하고 골격 관련 사건(SRE)을 예방하거나 지연시킬 수만 있습니다. 이러한 치료는 환자의 전반적인 생존율을 크게 향상시키지 않습니다 [6, 7]. 따라서 전립선암과 유방암, 폐암, 다발성 골수종 등 뼈 전이가 발생하는 기타 유형의 악성 종양에 대해 약물 내성 뼈 전이에 대한 새롭고 효과적인 치료법을 개발하는 것이 시급히 필요합니다.